深圳灣實驗室發布最新研究成果,揭示可卡因直接調控神經遞質分泌
2022-08-17 16:20
來源: 深圳新聞網
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深圳灣實驗室發布最新研究成果,揭示可卡因直接調控神經遞質分泌

讀特客戶端·深圳新聞網2022年8月17日訊(記者 李旖露)近期,深圳灣實驗室神經疾病研究所的張勃課題組與俄亥俄州立大學顧好鋼團隊、首都醫科大學徐志卿團隊、北京大學未來技術學院周專團隊合作,在細胞出版社旗下期刊Cell Reports發表了題為“ Cocaine increases quantal norepinephrine secretion through NET-dependent PKC activation in locus coeruleus neurons”的研究論文,通過揭示可卡因直接調控藍斑神經元的NE量子化分泌,為成癮性藥物可卡因對突觸傳遞的調控作用提供了新的機制。

可卡因成癮是全球性的社會公共問題,目前尚無有效的治療方法??煽ㄒ蚋蓴_大腦突觸傳遞從而引發成癮效應??煽ㄒ蛟隗w內的作用靶點眾多,主要集中于大腦中的單胺類神經系統,如多巴胺、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)和五羥色胺等神經調質系統。大腦內的NE來源較為單一,主要由位于腦干處的藍斑核團分泌(約占腦內75%NE),稱之為藍斑-NE系統。小鼠注射可卡因可以顯著提高藍斑區域的NE水平,提示藍斑神經元可能是可卡因作用的靶細胞。

神經沖動傳遞至藍斑神經元胞體樹突區域或軸突后,引發鈣內流,繼而誘發細胞分泌。分泌到突觸間隙的NE與受體結合啟動細胞內信號反應,完成信號傳遞的NE會被去甲腎上腺素轉運體(NET)轉運至突觸前膜內進行回收。NET是可卡因的作用靶點之一,也是最早被克隆出來的“可卡因受體”家族蛋白??煽ㄒ蜃饔糜贜ET能增加胞外NE的水平。

此前的研究由于缺乏對NE分泌的直接測量工具,因為對于可卡因是否能調節神經遞質分泌未有定論。此次深圳灣實驗室團隊發布的研究成果正是填補了這一空白。

(可卡因顯著增加藍斑神經元NE量子化分泌頻率。深圳灣實驗室供圖)

團隊采用微碳纖電極檢測量子化神經遞質囊泡分泌的方法,避免轉運體回收對信號的干擾。通過使用電生理-電化學聯合記錄的方式檢測去極化刺激誘發的量子化NE分泌,發現可卡因對藍斑神經元NE量子化分泌的頻率具有直接增強作用。由于NET一般認為是可卡因在藍斑NE系統的作用靶點,作者利用藥理學手段證明NET也參與可卡因對細胞分泌的增強作用。

為直接探究NET在可卡因調控藍斑NE分泌作用中的功能,研究團隊還做了將可卡因與NET的結合位點進行突變的工作。結果表明,可卡因對細胞分泌的增強作用確實是通過結合NET來完成的。

研究團隊后期還對可卡因增加分泌的機制進行深入研究發現,NET可能通過增加蛋白激酶C(PKC)的活性,從而增加可釋放囊泡的數量使得NE分泌增多。并且運用離體電生理、行為學等手段表明,可卡因借助對藍斑神經元胞體NE分泌的調控可以抑制藍斑神經元的興奮性,進而抑制可卡因藥物引發的小鼠興奮行為。作者通過化學遺傳學特異性抑制藍斑-NE神經元的放電活動,同樣抑制了可卡因誘發的小鼠興奮自由活動,表明藍斑神經元的放電活動與可卡因誘發的小鼠興奮行為有關。

這項研究首次表明成癮性藥物可卡因不僅僅是阻斷單胺類轉運體的轉運回收功能,它還能夠通過作用于轉運體激活細胞內信號通路,直接增強細胞分泌,從而增加胞外單胺類神經遞質的水平,促進獎賞或成癮行為。鑒于可卡因成癮是重大國際性社會問題,本研究可能為可卡因成癮的治療提供潛在的藥物新靶點和新機制。

(可卡因增強藍斑神經元胞體釋放囊泡進而影響小鼠行為模式圖。深圳灣實驗室供圖)

張勃特聘研究員、顧好鋼教授、徐志卿教授、周專教授為本文的共同通訊作者,北京大學博士后祝飛鵬、首都醫科大學劉麗娜工程師和北京大學博士生李杰為本文共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、深港腦創新科學研究院、北大清華生命科學聯合中心、國家重點研發項目、北京市科委等經費支持。

[編輯:王容] [責任編輯:譚悅]
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